La última década se ha caracterizado por una
reducción en el número de nuevos medicamentos introducidos en el mercado. Ello
ha estado acompañado por una creciente competencia de los genéricos a partir
del momento en el que finaliza el período de protección. Como resultado de
ambas tendencias muchas empresas farmacéuticas tradicionales se han encontrado
con un grave problema de reemplazo de los ingresos propios con los que
financiaban la I+D (Danzon, 2012).
La tendencia temporal del número de nuevos
medicamentos aprobados señala una clara reducción en la última década, al menos
en comparación con los años noventa (Grabowski, 2011). A pesar de ello, el
gasto en I+D ha continuado creciendo rápidamente en términos reales. Además, no
solo el número de nuevos medicamentos es menor, sino que cada vez son menos los
productos con capacidad de alcanzar un volumen muy elevado de ventas. Esta
situación contribuye a agravar el reemplazo de la pérdida de ingresos que se
produce a medida que finalizan las patentes.
La pérdida de productividad de la I+D, a pesar de
los costes crecientes, parece que no se limita al número de nuevos medicamentos,
sino a la calidad de las innovaciones. El número de nuevas moléculas es un
indicador imperfecto de los resultados de la I+D, ya que no incorpora los
cambios en la calidad. Dos tercios de los nuevos medicamentos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) en la
década de los noventa eran modificaciones y combinaciones de medicamentos
antiguos, y únicamente el 15% se podían considerar con un grado de innovación
elevada (NIHCM, 2002). A pesar de la reducción en el número de nuevos
principios activos, Grabowski y Wang (2006) han encontrado, sin embargo, que
para el período 1982-2003 el número de nuevos principios activos que son el
primero de una nueva clase terapéutica y los que se han difundido de forma
global ha aumentado ligeramente. En términos relativos, el número de entradas
de principios activos con una elevada innovación habría aumentado con relación
al número total de nuevos principios activos.
Pammolli et al (2011) han analizado la caída de
la productividad en el sector biofarmacéutico a través del análisis de la Pharmaceutical
Industry Database (PhID), que contiene datos europeos y norteamericanos
para más de 200.000 solicitudes de patentes e información sobre la I+D de más
de 28.000 productos. Entre 1998 y 2008 el grupo de Pammolli et al encuentran
que el número de nuevos principios activos aprobados se ha reducido (aunque se
mantiene constante después de 2005), las tasas de fracaso han aumentado y la
duración del tiempo de desarrollo, así como el gasto en I+D, han aumentado
notablemente. Las tasas de fracaso, es decir, la proporción de proyectos
fracasados respecto del número total en cada una de las fases de desarrollo
clínico, aumenta en todas las fases, pero de forma especial en la fase 2 y en
la fase 3 de ensayos clínicos. Según este estudio, por ejemplo, la tasa de
fracaso en la fase 3 ha pasado del 20 al 50% en 10 años (entre 1998 y 2008). En
conjunto la probabilidad de fracaso ha aumentado en todas las fases. El tiempo
que transcurre desde que se solicita la patente hasta la entrada en el mercado
en Estados Unidos y en la UE-15 ha aumentado desde 9,7 años en los noventa
hasta 13,9 años en la primera década de este siglo.
Para conocer mejor las causas de la reducción de
la probabilidad de éxito en los proyectos de inversión en I+D de la industria
farmacéutica y del aumento en el tiempo de desarrollo es útil un análisis más
detallado de las decisiones de inversión. La distribución de los nuevos
proyectos de I+D desagregados por áreas terapéuticas indica que el mayor
aumento en el número de proyectos se ha producido en los agentes
antineoplásicos. Este grupo terapéutico es el que tiene el mayor potencial de
crecimiento de las ventas pero, al mismo tiempo, la menor probabilidad de
éxito. A partir del año 2000 se observa un aumento en la cartera de proyectos
de mayor riesgo, pero también de mayor recompensa en forma de mercados
potenciales más grandes. Así, ha crecido el número de proyectos cuyo objetivo
es el cáncer, la enfermedad de Alzheimer, la obesidad, la artritis reumatoide,
la enfermedad de Parkinson y la diabetes, y se han reducido los dirigidos a las
enfermedades cardiovasculares y VIH-sida (Pammolli et al, 2011).
El desplazamiento hacia proyectos con más riesgo
y mayor mercado potencial se puede explicar con argumentos económicos
sencillos. En primer lugar, dado un precio de venta, cuanto mayor sea el
mercado potencial mayor será la tasa de retorno de la inversión en I+D y, por
tanto, existen más incentivos a investigar en esa área. Y, en segundo lugar,
cuanto menor es la probabilidad de éxito, menor es el número de competidores
esperado; a menor competencia se esperan precios más elevados.
Según los datos de Pammolli et al (2011) los mercados
en los que es más elevada la probabilidad de éxito de la I+D son aquellos en
los que ya existen principios activos disponibles con una alta eficacia. En los
últimos años ha habido un esfuerzo creciente de los seguros públicos y privados
por desincentivar la innovación puramente incremental en las clases
terapéuticas ya disponibles mediante sistemas como los precios de referencia o
mecanismos análogos, e incluso pagando un precio cercano al del genérico cuando
ya existe uno en la misma clase. La respuesta de las decisiones de I+D ha
tomado el camino de aumentar la inversión en proyectos de mayor riesgo y
explica, al menos en parte, la caída de la productividad de la I+D medida en
términos de tasas de fracaso, tiempo de desarrollo y número de nuevos principios
activos.
La caída de la productividad de la I+D contrasta
claramente con el aumento de la eficiencia que suponen los avances en muchos de
los recursos científicos y tecnológicos que se emplean en el proceso de I+D,
como el incremento en el número de moléculas que se pueden sintetizar gracias a
la química combinatoria o la rapidez en la identificación de nuevas dianas
terapéuticas, gracias a una rapidez mucho mayor en la secuenciación del ADN.
Scannell et al (2012) han bautizado esta paradoja en la I+D biofarmacéutica
como la Ley de Eroom, esto es, todo lo contrario que la conocida Ley de Moore.
Gordon Moore, cofundador de Intel, predijo a mediados de los años sesenta que
el número de transistores que se podían ubicar en un circuito integrado se doblaría
cada año y medio. Esta predicción se ha cumplido durante casi 4 décadas y afecta
a tecnologías que mejoran de forma exponencial a lo largo del tiempo, aunque
ahora el mismo Moore ya ha anunciado que no va a ser así en los próximos años
(Brynjolfsson y Saunders, 2010). La apreciación de Scannell et al (2012) es que
en el sector biofarmacéutico sucede lo opuesto: el número de nuevos
medicamentos aprobados por la FDA norteamericana por cada 1.000 millones de
dólares de gasto en I+D se reduce a la mitad aproximadamente cada 9 años desde
1950.
Scannell et al (2012) han propuesto 4 hipótesis
tentativas para tratar de explicar esta tendencia a la caída de la
productividad de la I+D biofarmacéutica: el problema de “ser mejor que los Beatles”, el problema del regulador prudente,
la tendencia al exceso de inversión (the throw the money at it tendency)
y el sesgo del exceso de confianza en la investigación básica.
En primer lugar, el problema de tener que “ser mejor que los Beatles”. Este
problema tiene que ver con el carácter acumulativo de la innovación. Los
medicamentos de alta eficacia del pasado son ahora genéricos baratos, hay que
conseguir resultados de la I+D mejores que los mejores descubrimientos de las
décadas pasadas para obtener un retorno por encima del coste. Ser mejor obliga
a aceptar proyectos de I+D más complejos y arriesgados, aumentan las barreras
para conseguir la aprobación y se reduce el valor económico de los medicamentos
aún no descubiertos en las áreas terapéuticas con más principios activos (por
ejemplo, en el mercado de los antiulcerosos). Si ya existe un tratamiento
eficaz para la mayoría de pacientes, los pagadores solo están dispuestos a
pagar algo más por un nuevo tratamiento para aquellos pacientes que primero no
responden al tratamiento establecido, lo cual reduce muchísimo el mercado
potencial, y así la tasa esperada de retorno (los resultados del pasado reducen
el valor de los resultados futuros). El desplazamiento de las decisiones de I+D
hacia proyectos con más riesgo y mayor mercado potencial observado por Pammolli
et al (2011) es un indicio de este problema. La teoría del estancamiento
tecnológico de muchos sectores económicos popularizada por Tyler Cowen (2011)
compite con esta hipótesis del problema de “ser mejor que los Beatles” para explicar la caída de la
productividad de la I+D biofarmacéutica. La idea es aparentemente sencilla,
seguramente demasiado: hasta ahora hemos estado recogiendo la fruta madura al
alcance de la mano (the low-hanging fruit), cada vez quedan menos innovaciones
poco complicadas que no hayan sido alcanzadas y los objetivos terapéuticos que
nos quedan por descubrir son cada vez más complejos.
El problema del regulador prudente, en segundo
lugar, procede de la progresiva reducción de la tolerancia del riesgo por parte
de las agencias reguladoras a la hora de aprobar la comercialización de un
nuevo medicamento. La disponibilidad de un medicamento seguro y eficaz para
tratar una enfermedad pone más arriba el listón regulatorio para otros
medicamentos con la misma indicación. En realidad, es una cuestión de
valoración social de riesgos y beneficios, aceptando un mayor coste de la I+D.
En tercer lugar, es posible que exista una tendencia a la sobreinversión en el
sector biofarmacéutico alimentada tanto por los notables beneficios del pasado
como por el incentivo de una competencia cuyo resultado es que el primero se
lleva casi todo el beneficio, mientras que la recompensa es muchísimo menor
para el segundo y los siguientes en llegar al mercado con un tratamiento
similar. Esto iría en la línea de que es posible mejorar la eficiencia de la
I+D reduciendo de forma importante los recursos hoy destinados a ella. Y,
finalmente, el cuarto problema señalado por Scannell et al (2012) reside en la
sobreestimación social y privada de la capacidad de los avances en la
investigación básica y en los métodos de cribado para mejorar la probabilidad
de que una molécula sea segura y eficaz en los ensayos clínicos. Por ejemplo,
entre los principios activos que son el primero de la clase terapéutica
aprobados entre 1999 y 2008, es mayor el número de los descubiertos a través de
ensayos fenotípicos que utilizando ensayos basados en dianas terapéuticas.
